Équipes et axes de recherche

L'Institut de la Vision fédère près de 300 chercheurs répartis en 18 unités de recherche spécialisées dans les pathologies ophtalmologiques. Ces unités, à la pointe de l'innovation scientifique, mènent des travaux de recherche translationnelle visant à développer des solutions technologiques de pointe et des innovations thérapeutiques pour la prévention, le diagnostic et la prise en charge de ces pathologies. Structurées en cinq axes de recherche stratégiques, les équipes de l'Institut de la Vision couvrent un large spectre de thématiques, allant de la physiologie moléculaire de la vision aux approches thérapeutiques innovantes.

Physiologie de l'épithélium pigmentaire rétinien et pathologies associées

Notre équipe explore les différents rôles des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) dans l'homéostasie globale de la rétine. Les projets de recherche comprennent la caractérisation de l'élimination rythmique des segments externes âgés des photorécepteurs par phagocytose et son contrôle au niveau moléculaire, ainsi que l'identification des voies moléculaires ciblées dans des conditions pathologiques telles que les dystrophies cônes-bâtonnets/rétinite pigmentaire et la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

Émeline Nandrot Directrice de recherche
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Présentation

À l'arrière de l'œil se trouvent des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE). Les fonctions du RPE sont nombreuses et toutes cruciales pour l'homéostasie de la rétine et la vision : approvisionnement en nutriments, ions et oxygène aux photorécepteurs, élimination des déchets des photorécepteurs, sécrétion de facteurs trophiques, renouvellement des pigments photosensibles, participation à l'adhérence rétinienne, etc.

Adjacentes aux cellules RPE, les photorécepteurs initient la signalisation visuelle atteignant le cerveau dans un compartiment spécifique constitué de disques membranaires contenant des molécules photosensibles et appelés segments externes des photorécepteurs (SEP). Les SEP sont soumis à un fort stress oxydatif en raison de leur exposition constante aux rayons lumineux. Afin de limiter ce stress, les SEP sont renouvelés en permanence et leur partie distale la plus âgée est éliminée en suivant un rythme circadien. Les SEP sont phagocytés par les cellules RPE à un niveau d'environ 25-30 SEP par cellule RPE. Ainsi, les cellules RPE étant post-mitotiques, elles représentent les phagocytes les plus actives de l'organisme.

L'absence complète ou la dérégulation de la phagocytose rétinienne conduit respectivement à une perte de vision précoce ou tardive, chez les modèles de rongeurs ainsi que chez les patients humains. Selon le dysfonctionnement moléculaire, les phénotypes rétiniens observés chez les modèles de rongeurs ressemblent à des phénotypes tels que la rétinite pigmentaire ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), première cause de cécité chez les personnes de plus de 50 ans. La DMLA est en partie causée par l'accumulation progressive de débris de SEP mal digérés qui s'oxydent et conduisent à la lente accumulation de lipofuscine. Il est intéressant de noter que les patients humains porteurs de mutations dans le gène codant le récepteur d'internalisation MERTK sont affectés de dystrophies cônes-bâtonnets (rétinite pigmentaire atypique) comprenant des lésions maculaires, montrant une altération de la fonction phagocytaire des cellules RPE.

Les projets de l'équipe visent à comprendre comment la dérégulation des fonctions du RPE conduit à des pathologies. Notre principal intérêt est la caractérisation des mécanismes moléculaires régissant l'élimination rythmique quotidienne des SEP éliminés. En effet, nous avons précédemment identifié MerTK comme le récepteur nécessaire à l'internalisation des SEP, puis le couple intégrine alphavbeta5-MFG-E8 en tant que protéines récepteur-ligand synchronisant cette phagocytose rythmique. En effet, nous avons démontré que MerTK peut être activé juste à temps pour le pic phagocytaire via des voies de signalisation intracellulaires déclenchées par le couple intégrine alphavbeta5-MFG-E8. Cependant, MerTK contrôle également les quantités de SEP qui peuvent être liées par les cellules RPE en tant que boucle de rétroaction négative. Plus récemment, nous avons montré que MerTK est clivé de la surface cellulaire du RPE et que ce mécanisme contribue à la régulation de sa fonction avec la participation de ses ligands qui jouent des rôles opposés spécifiques au tissu. En effet, ces mécanismes moléculaires sont étroitement liés à ceux utilisés par les macrophages pour éliminer les cellules apoptotiques. Cependant, dans la rétine, les photorécepteurs et les cellules RPE sont en contact permanent et la phagocytose ne se produit qu'une fois par jour, ce qui souligne la stricte régulation de cette fonction au niveau moléculaire.

Les projets en cours visent à 1) identifier de nouveaux récepteurs présents à la surface des cellules RPE qui pourraient intervenir dans l'élimination des SEP, 2) comprendre comment un défaut ubiquitaire lié à des mutations dans les gènes de la famille des facteurs d'épissage PRPF conduit à des phénotypes de rétinite pigmentaire spécifiques à un tissu liés à des dysfonctionnements dans les cellules RPE, en collaboration avec le Professeur Pierce (Boston, États-Unis). En parallèle, notre équipe participe à d'autres collaborations en France et à l'étranger sur divers sujets liés aux cellules RPE (défauts du RPE dans les pathologies, caractérisation du RPE dérivé de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs), etc.).

Pour ces projets, nous combinons la biologie moléculaire, la biochimie et la biologie cellulaire pour des analyses in vitro. Simultanément, nous déterminons la pertinence in vivo de nos résultats en utilisant l'électrophysiologie, l'histologie et la biochimie. Nous utilisons à la fois des techniques traditionnelles et bien établies telles que la mutagenèse dirigée et les immunoprécipitations, ainsi que des technologies innovantes telles que l'imagerie en direct, l'évaluation de la fonction in vivo pendant les différentes phases d'internalisation des SEP par les cellules RPE et le séquençage/criblage à haut débit. De plus, nous tirons parti de modèles de rongeurs connus (rat RCS, souris KO pour l'intégrine bêta5) et de nouveaux modèles pour mieux comprendre la machinerie phagocytaire et caractériser de nouvelles protéines phagocytaires. Dans l'environnement particulier de l'Institut de la Vision, nous bénéficions des installations de pointe (séquençage, imagerie confocale...) et des équipements innovants (phénotypage animal, analyseur automatisé de dosage fluorescent, criblage à haut contenu...). De plus, notre connaissance unique de la physiologie et de la fonction des cellules RPE dans des conditions normales et pathologiques profite aux chercheurs de l'Institut de la Vision qui sont spécialisés dans différents domaines de la fonction visuelle mais ne couvrent pas les cellules RPE.

Domaines de recherche

  • Mécanismes moléculaires de la phagocytose rétinienne et pathologies associées : au cours des 17 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension des récepteurs, des ligands et des voies de signalisation associées régulant la phagocytose rétinienne. Cependant, la manière dont tous les partenaires connus interagissent en temps opportun n'est pas entièrement comprise. De même, le mécanisme par lequel les cellules RPE maintiennent un pic de phagocytose aussi net et limité dans le temps alors que les cellules RPE et les SEP sont en contact intime et permanent n'est pas clair.
  • Identification de nouveaux récepteurs phagocytaires du RPE : la machinerie phagocytaire est extrêmement complexe et étroitement régulée, ainsi d'autres récepteurs pourraient jouer un rôle dans son déroulement. De plus, la machinerie connue a été caractérisée principalement à l'aide de modèles de rongeurs. Par conséquent, la question se pose de savoir si l'élimination des cônes âgés est similaire à celle des bâtonnets ou si elle présente une certaine spécificité cellulaire, ce qui pourrait être pertinent pour la zone maculaire de la rétine humaine.
  • Identification des cibles moléculaires sous-jacentes au phénotype du RPE chez les souris Prpf : nous avons montré que les mutations Prpf impactent le rythme de 2 fonctions cruciales du RPE (phagocytose et adhésion), cependant nous ne connaissons toujours pas les cibles moléculaires des défauts d'épissage. Ils pourraient modifier directement (machinerie moléculaire) ou indirectement (contrôle central) ces fonctions cycliques. De plus, la façon dont ces déficiences précoces se convertissent en un phénotype de vieillissement n'est pas encore claire. Nous étudions donc les voies de stress oxydatif à différents niveaux cellulaires (mitochondries, réticulum endoplasmique, accumulation de lipides...).
     

Les membres de l'équipe

Émeline Nandrot Directrice de recherche
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Emilie Simon
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Sara Krim
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Quentin Rieu
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Leila Dhaoui
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Dylan Thorinius
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Publications scientifiques

Vous trouverez ci-dessous les dernières publications scientifiques dans le domaine : Physiologie de l'épithélium pigmentaire rétinien et pathologies associées.

The Retinal Pigment Epithelium: Cells That Know the Beat!

Elora M. Vanoni; Emeline F. Nandrot
Retinal Degenerative Diseases XIX 2023 | Book chapter DOI: 10.1007/978-3-031-27681-1_79

Modeling PRPF31 retinitis pigmentosa using retinal pigment epithelium and organoids combined with gene augmentation rescue

Emeline F Nandrot
npj Regenerative Medicine 2022-08-16 | Journal article DOI: 10.1038/s41536-022-00235-6

Pleiotropic Roles of Scavenger Receptors in Circadian Retinal Phagocytosis: A New Function for Lysosomal SR-B2/LIMP-2 at the RPE Cell Surface

Quentin Rieu; Antoine Bougoüin; Yvrick Zagar; Jonathan Chatagnon; Abdallah Hamieh; Julie Enderlin; Thierry Huby; Emeline F Nandrot
International Journal of Molecular Sciences 2022-03 | Journal article | Author DOI: 10.3390/ijms23073445

Cystoid maculopathy is a frequent feature of Cohen syndrome-associated retinopathy

Emeline F Nandrot
Scientific Reports 2021-12 | Journal article DOI: 10.1038/s41598-021-95743-8

Lack of the antioxidant enzyme methionine sulfoxide reductase A in mice impairs RPE phagocytosis and causes photoreceptor cone dysfunction.

Redox biology 2021-02-26 | Journal article DOI: 10.1016/j.redox.2021.101918 PMID: 33674251

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