Développement des circuits sensoriels et moteurs

Présentation

Notre équipe étudie trois étapes essentielles de la formation des circuits neuronaux pendant le développement de l’organisme : (1) la migration neuronale, qui permet aux neurones nouvellement générés de rejoindre leur position finale dans le système nerveux, (2) le guidage axonal, qui permet à chaque neurone de se connecter avec des partenaires synaptiques appropriés, et (3) l'élagage des axones, qui raffine les connexions neuronales et élimine les connections incorrectes ou mal placées. Ces trois étapes importantes du développement neuronal sont régulées par un ensemble de molécules chimiotropes aussi appelées molécules de guidage. De façon intéressante, ces molécules n’influencent pas seulement le développement neuronal mais contrôlent aussi le comportement d’autres types cellulaires comme les cellules endothéliales qui forment le système vasculaire. Nos projets cherchent à identifier les mécanismes intracellulaires qui permettent aux neurones de détecter et d’interpréter ces molécules présentes dans leur environnement pendant ces trois phases de leur développement. Identifier ces mécanismes moléculaires aide la compréhension de la formation des circuits neuronaux, mais aussi à imaginer et à tester des stratégies thérapeutiques potentielles ciblant certaines maladies neurodégénératives comme le glaucome.

• Transduction du signal en aval des molécules de guidage

Un des premiers évènements intracellulaires induit par les molécules de guidage axonal est la variation de concentration de molécules de signalisation appelées seconds messagers cellulaires. De façon surprenante, ces signaux cellulaires sont partagés par la quasi-totalité des voies de signalisation cellulaires et influencent donc l’ensemble des comportements de la cellule. Pour néanmoins permettre à ces seconds messagers de réguler de manière spécifique les évènements cellulaires qu’ils contrôlent, ces molécules sont finement compartimentées dans des domaines cellulaires distincts. Ainsi chaque signal restreint à un compartiment donné régulera une seule voie de signalisation et un seul comportement cellulaire en aval. Nous cherchons à identifier les domaines cellulaires qui contribuent à la régulation de la migration cellulaire, du guidage et de l’élagage axonal. Chaque compartiment cellulaire identifié est ensuite caractérisé pour mettre en évidence les évènements cellulaires qu’il contrôle dans les neurones en développement, mais aussi dans les cellules endothéliales. Pour ces études, nous utilisons des approches de microscopie de pointe et des outils moléculaires pour manipuler les signaux cellulaires avec une résolution subcellulaire. Nous employons également des approches d’optogénétique pour créer des signaux de seconds messagers dont nous contrôlons la localisation subcellulaire et les caractéristiques temporelles avec des stimulations lumineuses.

• Modifications du squelette cellulaire induites par les molécules de guidage

Une fois les molécules de leur environnement détectées et décodées par les cellules, différents évènements cellulaires sont mis en place, comme un remodelage profond du squelette cellulaire (cytosquelette) qui conduit à des changements morphologiques de la cellule. Ce remodelage est essentiel pour le câblage des circuits neuronaux et son dysfonctionnement est à l’origine d’un éventail de troubles neurodéveloppementaux. Nous étudions le rôle d’une famille de protéines impliquées dans des maladies neurologiques chez l’homme sur l’établissement de la connectivité neuronale et sur la navigation axonale. Nous cherchons à identifier les processus moléculaires et cellulaires contrôlés par ces protéines dans les axones en développement et à les corréler avec les mécanismes associés aux maladies neurologiques liées à ces protéines.

• Développement de modèle de glaucome in vitro

Il est envisageable d’utiliser les mécanismes cellulaires et moléculaires mis à jour par nos études pour imaginer des stratégies réparatrices dans le contexte de maladies neurodégénératives, et ainsi développer des méthodes pour réparer un système nerveux endommagé. Néanmoins, pour tester ces approches, un modèle efficace de ces maladies est nécessaire. Un modèle in vitro est d’autant plus intéressant qu’il permet de tester un grand nombre de facteurs en parallèle. Il n’est pas disponible dans le cadre du glaucome, une maladie cécitante qui conduit à la perte de la connexion entre la rétine et le cerveau. Nous avons entrepris de développer un modèle de glaucome en culture, basé sur l’utilisation d’organoïdes rétiniens. Il est ainsi possible de se rapprocher des caractéristiques de la rétine humaine.

En décryptant les codes subcellulaires de seconds messagers et en caractérisant le rôle des protéines associées au cytosquelette dans le câblage des circuits visuels et moteurs, nos projets aideront à mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la connectivité neuronale. Ils jetteront également un nouvel éclairage sur l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux/neurodégénératifs et fourniront des cibles thérapeutiques ou des outils pour préserver ou (ré)établir la connectivité fonctionnelle dans des conditions pathologiques.