Maladies neurodégénératives : le rôle singulier d’ITM2B entre la rétine et le cerveau
L’équipe d’Isabelle Audo et de Christina Zeitz a identifié un variant pathogène de la protéine ITM2B responsable d’une forme inédite de dystrophie rétinienne alors que des variant de la protéine avait auparavant été associés à une démence de type Alzheimer. Leur article [1], qui présente les résultats de la thèse de Tasnim Ben-Yacoub, prépublié sur Scientific Reports, suggère que la maladie progresse via un dérèglement des voies cellulaires essentielles au fonctionnement des mitochondries et à la transmission synaptique. En cartographiant pour la première fois de façon exhaustive les interactions protéiques du variant du peptide BRI23 dans la rétine, l’étude ouvre de nouvelles pistes pour comprendre les pathologies neurodégénératives de l'œil.
En 2014, l'équipe d’Isabelle Audo et de Christina Zeitz (A-Z) a identifié une famille présentant une forme inhabituelle de dystrophie rétinienne génétique [2]. Le séquençage de leur exome a révélé un variant pathogène dans la région codant pour le peptide BRI23 de la protéine ITM2B, connu pour son implication dans plusieurs formes de démences familiales. Dans ces cas de démence, les variants d’ITM2B rallongent le peptide BRI23 et provoquent la formation de dépôts de type amyloïde (agrégation de protéines) dans le cerveau, perturbant l’activité cellulaire jusqu’à entraîner une dégénérescence.
Néanmoins, la famille étudiée par les chercheuses ne présentait aucun symptôme de démence. La dystrophie rétinienne (DR) constatée se caractérisait par une dysfonction des couches internes de la rétine, une perte précoce des cellules ganglionnaires et une accumulation de matériel dans les couches internes et une dégénérescence progressive des photorécepteurs. Chez ces patients, contrairement aux variants associés à la démence, le variant d’ITM2B ne rallonge pas le peptide mais remplace un acide aminé. De précédents travaux de modélisation laissaient penser que le variant pourrait modifier les interactions d’ITM2B dans le tissu rétinien, mais le rôle exact de cette protéine dans la rétine restait inconnu.
La doctorante Tasnim Ben-Yacoub et l’équipe A-Z ont alors fait l’hypothèse que puisque BRI23 est impliqué à la fois dans des maladies du cerveau (démences) et de l'œil (dystrophies), ce peptide joue un rôle crucial dans la physiologie neuronale. Pour comprendre comment le variant associé à la DR perturbe les fonctions cellulaires, les chercheurs ont analysé l'interactome de BRI23, soit l'ensemble des protéines qui interagissent avec ce peptide dans la rétine humaine.
Pour cela ils ont synthétisé des versions de BRI23 normales et porteuses du variant DR. En les fixant à des billes magnétiques et en les incubant dans un extrait de protéines de rétine humaine, les chercheurs ont identifié plus de 2300 protéines partenaires de BRI23 dans la rétine.
La comparaison des interactomes a révélé que le variant-DR de BRI23 modifie radicalement les échanges protéiques par rapport à la forme normale. L'étude suggère que la mutation augmente l’affinité de BRI23 avec de nombreux partenaires protéiques, notamment ceux liées aux mitochondries et à la transmission synaptique : ce gain d’interaction entrainerait une perturbation du métabolisme mitochondrial essentiel pour la survie des photorécepteurs et des cellules ganglionnaires de la rétine et pourrait accélérer leur déclin à l’origine de la neurodégénérescence observée dans la DR liée à ITM2B.
Le travail mené dans la thèse de Tasnim Ben Yacoub est le premier à analyser en profondeur le rôle de BRI23 dans la rétine, et de son variant dans les maladies héréditaires de la rétine. L’équipe A-Z souhaite poursuivre ses investigations sur des organoïdes rétiniens dérivés de patients atteints de DR, afin de mieux modéliser la maladie et d’identifier des potentielles pistes thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives de la rétine.
[1] Ben-Yacoub, T., Amprou, A., Letellier, C. et al. The ITM2B-associated retinal dystrophy mutation modifies BRI23 peptide interactions in the human retina. Sci Rep (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-53283-z
[2] Audo I, Bujakowska K, Orhan E, et al. The familial dementia gene revisited: a missense mutation revealed by whole-exome sequencing identifies ITM2B as a candidate gene underlying a novel autosomal dominant retinal dystrophy in a large family. Hum Mol Genet. 2014;23(2):491-501. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt439