< Previousintermittente 20 à 30 % de la population générale. Il peut être généré par des maladies auto- immunes, des infections virales, un travail prolongé sur ordinateur ou dans un environnement hostile, ou encore l’effet d’interventions chirurgicales ou médicales, comme le port de lentilles de contact ou l’utilisation de médicaments oculaires au long cours. Notre rôle en tant que cliniciens et chercheurs a été de découvrir les mécanismes de la sécheresse oculaire, en particulier une inflammation chronique, destructrice pour les systèmes de protection de la surface oculaire et responsable d’une stimulation répétée voire permanente des nerfs cornéens. Les événements marquants des travaux réalisés par nos équipes cliniques et scientifiques ont conduit à la découverte du rôle de l’inflammation chronique dans le dessèchement oculaire. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont ainsi pu être développées, des marqueurs d’inflammation ont pu être découverts, qui peuvent servir d’autant d’indices pour mieux comprendre la maladie et en évaluer les mécanismes et la sévérité. Un événement essentiel a été de découvrir et d’accumuler des données cliniques et scientifiques sur le rôle néfaste des conservateurs des collyres. En particulier le chlorure de benzalkonium présent dans la plupart des médicaments oculaires locaux est responsable de réactions inflammatoires, toxiques, parfois allergiques qui touchent plus de la moitié des patients traités au long cours, notamment dans le cas du glaucome, maladie cécitante qui nécessite un traitement à vie. Ces découvertes ainsi que leur diffusion au niveau international, associées à des collaborations étroites avec les principaux acteurs de l’industrie pharmaceutique ont permis le développement de nouvelles formulations de produits sans conservateur qui tendent à devenir la référence pour les traitements oculaires chroniques. Ces nouveaux collyres devraient améliorer l’observance des traitements dont celui du glaucome pour une meilleure prévention de la maladie. Malheureusement malgré tous ces progrès les douleurs oculaires peuvent résister au traitement de leur cause lorsqu’elle est identifiée et créer de véritables douleurs neuropathiques s’imprégnant dans les centres nerveux cérébraux de la douleur au point de devenir une maladie autonome. Une meilleure connaissance de ces mécanismes fait l’objet de recherches intensives au sein de l’Institut de la Vision et du centre d’investigations cliniques du Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts. Un centre de prise en charge de la douleur oculaire y a été créé, et de nouveaux biomarqueurs sont étudiés avec un réel espoir d’améliorer la souffrance des patients atteints de maladies chroniques de la surface oculaire. Microscopie confocale in vivo montrant des nerfs cornéens anormaux ainsi que des cellules inflammatoires dans un cas de douleur oculaire chronique Réseau de cellules inflammatoires à la surface de la conjonctive ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 10Prothèses rétiniennes Rédigé par Serge Picaud, Chef d’équipe “Traitement de l’information visuelle - codage naturel et restauration visuelle” Rendre la vue à une personne aveugle est le rêve des chercheurs de l’Institut de la Vision. Cette idée utopique a germé dans les années 2000 entre le Pr Safran (Genève) et le Pr Sahel. L’enjeu est de réactiver les neurones qui demeurent dans la rétine après la perte des photorécepteurs. Il s’agit de patients atteints de dégénérescence maculaire lié à l’âge ou de maladies héréditaires plus rares comme la rétinopathie pigmentaire ou le syndrome de Usher. Les photorécepteurs transforment la lumière en courants électriques. Le principe de la prothèse rétinienne est donc de réactiver électriquement les autres neurones laissés dépourvus d’informations à envoyer au cerveau. A l’époque, les américains de la société 2nd Sight (Deuxième vue) ont déjà lancé leurs premiers essais cliniques. Le défisemble titanesque. Pourtant, malgré le retard et la différence de moyens, le projet est amorcé par Serge Picaud et José Sahel en s’appuyant notamment sur des dons apportés par l’association Alsacienne de Gérard Muller ( Yvoir ). Avec de simples; tests sur l’œil de rat, des résultats novateurs sont publiés sur l’utilisation de structure tridimensionnelle, puis sur des matériaux innovants comme le diamant. Le groupe s’agrandit avec l’arrivée du mathématicien, Ryad Benosman, et du physicien, Christoph Posch. Ce dernier vient de concevoir une caméra unique mimant le fonctionnement de la rétine. L’intégration de cette caméra et d’un ordinateur permet de reconstituer le fonctionnement des cellules de la rétine avec une précision à la milliseconde. Ces avancées sont suffisamment convaincantes pour créer l’entreprise Pixium Vision fin 2011, dont l’objet est de produire les prothèses rétiniennes de demain. En parallèle, les entreprises 2nd SIght puis Retina Implant AG ont déjà obtenu le marquage Européen CE pour commercialiser leurs prothèses rétiniennes. Du côté français, les chercheurs ont initié un partenariat avec le Pr Palanker (Université de Stanford, USA) qui a produit un prototype de prothèse innovante. Cette prothèse sans fil appelée PRIMA s’apparente à une plaque de photorécepteurs électroniques sensibles dans l’infrarouge. Cette sensibilité dans l’infrarouge implique pour Le patient de porter une ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 11paire de lunettes qui convertit les images visuelles en images infrarouges. La start-up de l’Institut de la vision, Pixium Vision , produit ces prothèses rétiniennes dans un format adapté aux essais cliniques en France. Dans la foulée, l’Institut de la Vision valide leur fonctionnement sur l’animal pour permettre le passage en essais cliniques grâce à un financement de la Banque Publique d’Investissement. Les tests sont concluants : les chercheurs montrent même qu’un primate non- humain peut percevoir l’activation infrarouge de la prothèse. Les essais cliniques en cours dans les services cliniques du Pr Sahel attestent que des patients atteints de dégénérescence maculaire liés à l’âge peuvent relire des mots avec ces prothèses rétiniennes. Le rêve de redonner une certaine vision au patient aveugle pour qu’il relise, retrouve de l’autonomie en locomotion, reconnaisse les visages semble se matérialiser. Des progrès techniques seront encore nécessaires mais le défia été relevé avec ces nouveaux implants qui offrent actuellement la meilleure acuité visuelle rapportée avec une prothèse rétinienne. En 10 ans, les chercheurs de l’Institut de la Vision ont donc joué un rôle primordial dans le développement des nouvelles prothèses rétiniennes actuellement en essai clinique. Prothèse sous rétinienne PRIMA au fond d’œil Thérapie optogénétique pour une restauration visuelle à haute acuité Texte rédigé par Deniz Dalkara, Chef d’équipe “Thérapie géniques et modèles animaux de maladies neurodégénératives” La thérapie génique consiste à introduire un gène « médicament » dans des cellules cibles à l’aide d’un vecteur, le plus souvent un virus modifié de type « virus adéno-associé » (AAV). Cette approche a déjà été testée en clinique avec succès dans quelques cécités rares d’origine génétique et a donné lieu à un premier gène médicament mis sur le marché. Son extension à d’autres pathologies rétiniennes reste néanmoins limitée par la diversité des gènes mutés, dont certains restent encore inconnus. C’est notamment le cas dans les rétinopathies pigmentaires, un groupe de maladies évolutives caractérisées par la perte progressive de la vision – d’abord nocturne, puis diurne - liée à la mort des photorécepteurs à bâtonnets, puis de ceux à cônes. ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 12La thérapie dite « optogénétique » représente une approche alternative aux prothèses rétiniennes avec la promesse d’une meilleure résolution. Il s’agit de transformer une cellule résiduelle de la rétine en un « pseudophotorécepteur », quand les photorécepteurs sont devenus inactifs ou ont totalement disparu. La thérapie génique est alors utilisée pour introduire dans ces cellules un gène d’algue, lequel code pour une opsine (protéine) et les rend sensibles à la lumière. C’est au travers d’un partenariat avec le Dr Botond Roska de Bâle (Suisse) que cette technologie a été développée à l’Institut de la vision. A la suite de la publication des premiers résultats dans la très prestigieuse revue Science en 2010, a été créée en 2012 la Start- up Gensight Biologics . A cette même période, l’Institut de la Vision recrute la Dr Deniz Dalkara en provenance de l’Université Américaine de Berkeley en Californie, où elle a créé de nouveaux vecteurs très performants pour la thérapie génique dans l’œil, ainsi que le chercheur Allemand Jens Duebel, spécialiste de l’optogénétique. Ces deux jeunes chercheurs travaillent avec Gensight Biologics pour choisir la meilleure opsine d’algue et le meilleur vecteur viral. Pour aboutir aux résultats, ils utilisent des tissus humains (rétines post-mortem et rétines issues de cellules IPS (voir médecine régénérative) ainsi que des rongeurs et primates non-humains. Ils montrent qu’une cellule humaine ou de primate peut exprimer une protéine d’algue et se transformer en « pseudophotorécepteur ». L’acuité mesurée dans ces conditions opérationnelles serait compatible avec la détection de barre en mouvement ou la reconnaissance de lettres. Ces résultats expérimentaux ont permis à l’entreprise Gensight Biologics de lancer un essai clinique pour évaluer cette nouvelle approche de restauration visuelle sur des patients atteints de rétinopathie pigmentaire. Le service du Pr Sahel au Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts fait partie de cet essai clinique international. L’ opsine d’algue étant bien moins sensible à la lumière que nos photorécepteurs, les patients devront porter des lunettes spéciales, dotées de caméra pour augmenter l’intensité lumineuse des images qui seront uniquement en noir et blanc. L’évaluation fonctionnelle des patients permettra de définir l’acuité visuelle procurée par cette nouvelle stratégie de restauration visuelle. Visualisation au microscope d’une fovéa, la partie centrale de la rétine. La fovéa est la région de l’œil responsable de l’acuité visuelle, nous permettant de lire, conduire ou encore reconnaître des visages. Une cellule humain avec des vecteurs AAV (en orange) et son noyeau (en bleu) ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 13Médecine régénérative : des cellules souches pour le traitement des dégénérescences de la rétine Rédigé par Olivier Goureau, Chef d’équipe “Développement et régénération de la rétine” La réparation de la rétine par thérapie cellulaire repose sur un principe théorique simple : produire des cellules rétiniennes à partir de cellules souches humaines et les greffer dans l’œil, afin de remplacer les cellules qui ont disparu pour restaurer le tissu dans diverses pathologies ophtalmologiques. Les cellules souches « pluripotentes », qui peuvent se transformer en n’importe quel type cellulaire du corps humain, représentent une excellente source pour remplacer tout type de cellule. Pour l’ensemble des maladies dégénératives rétiniennes, trois types seulement de cellules sont concernées : les cellules ganglionnaires qui permettent de relier la rétine au cerveau, les cellules « photoréceptrices » qui convertissent la lumière en signal électrique et les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (ou EPR), un tissu de soutien essentiel à la survie de la rétine. Grâce à nos connaissances du développement de la rétine, la stratégie développée a consisté à reproduire dans une boite de culture les étapes clef du développement normal de la rétine tel qu’il est observé chez l’animal ou chez l’homme. Notre équipe a ainsi élaboré différents protocoles permettant la génération de cellules rétiniennes à partir de cellules souches pluripotentes humaines, et plus particulièrement de structures tridimensionnelles de rétines (nommées « organoïdes rétiniens »), qui s’apparentent à l’organe en version miniature (cf. photo). Les études se poursuivent aujourd’hui pour évaluer les bénéfices d’une greffe de cellules rétiniennes dans différents modèles animaux aveugles. Avec pour objectif de remplacer les cellules de l’EPR, notre équipe, en collaboration avec l’équipe de C. Monville (I-Stem, Evry), a mis au point un « patch biologique » constitué de cellules d’EPR dérivées de cellules pluripotentes humaines, disposées sur une membrane amniotique issue de placenta humain. Cette membrane offre un support bénéfique permettant aux cellules de reconstituer un épithélium fonctionnel tout à faire similaire à celui existant dans l’œil. Après son implantation sous la rétine de rats présentant une dégénérescence rétinienne héréditaire, nous avons pu observer une amélioration des performances visuelles. Nous avons récemment validé la faisabilité et l’innocuité d’une telle approche chez le singe, dont la rétine est en tout point semblable à celle de l’homme. Ces résultats ont permis la mise en place, pour la première fois en France, d’un essai clinique de thérapie cellulaire destinée à traiter une affection visuelle. La génération de cellules de rétine, à partir de cellules souches pluripotentes humaines, est également un formidable outil de recherche pour étudier certaines pathologies dégénératives de la rétine. En dérivant des cellules souches pluripotentes, à partir de biopsie de peau ne provenant de personnes souffrant d’une maladie génétique rétinienne, il est désormais possible d’obtenir des « organoïdes rétiniens » porteurs de ces mutations et d’étudier dans un contexte biologique humain in vitro les effets directs de ces mutations, afin de mieux comprendre les mécanismes pathologiques en cause dans l’apparition de la maladie. Organoïde de rétine obtenu à partir de cellules souches humaines ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 14Observer la rétine vivante pour mieux détecter les cellules malades Rédigé par le Pr Michel Pâques, Equipe Paris, Centre d’Investigation Cliniques 1423, Hôpital des Quinze-Vingts Nous voyons notre environnement par la lumière qui pénètre dans l’œil. Une infime partie (moins de 1 photon sur 10 000) se réfléchit et ressort de l’œil. Ces quelques photons sont précieux car ils sont porteurs de multiples informations sur la rétine. Aujourd’hui, notre équipe cherche à extraire les informations de cette lumière réfléchie en déployant un ensemble de technologies. Le groupe PARIS (Paris Adaptive Optics Retinal Imaging and Surgery) (http://parisgroup.org) s’est constitué autour de cet objectif. Il comprend des médecins de l’hôpital des Quinze-Vingts et de l’Institut de la Vision, des physiciens de l’Ecole Supérieure de Physique et Chimie de la Ville de Paris (ESPCI) et de l’Office National d’Etudes et de Recherche Aérospatiales (ONERA), mais aussi d’informaticiens de l’Institut Supérieur d’Electronique de Paris (ISEP). Nous avons ainsi pu mettre sur pied une unité d’imagerie oculaire de hautes performances unique au monde. La plus connue de ces techniques d’imagerie est l’optique adaptative, mais nous avons également développé des techniques originales telles que la tomographie de cohérence optique plein champ, l’illumination structurée et l’holographie Doppler. Ces technologies nous off rent de nouvelles fenêtres sur la rétine, et au-delà sur le vivant ; elles permettent une imagerie dynamique, multi-échelle (de la cellule à l’œil entier, de la surface de l’œil au nerf optique, et de la milliseconde à la décennie). Il devient maintenant possible d’observer les subtiles interactions entre les cellules qui sont à l’œuvre dans les maladies de la rétine. Nous espérons donc élucider de nouveaux mécanismes des maladies oculaires humaines. Les maladies concernées sont aussi bien des maladies fréquentes que la dégénérescence maculaire liée à l’âge que les maladies rares. Nos recherches ne se limitent pas aux maladies oculaires, car la mine d’information dans laquelle nous piochons permet aussi de mieux comprendre des maladies générales comme l’hypertension artérielle. Principales images obtenues par les instruments de la plate- forme : de haut en bas et de gauche à droite, image des photorécepteurs en illumination structurée, des cellules de l’épithélium pigmentaire en autofluorescence, des vaisseaux choroïdiens en laser Doppler holographique, morphométrie vasculaire, imagerie multiangle et visualisation 3D des axones des cellules ganglionnaires dans le nerf optique ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 15GÉNÉROSITÉ Directeur de la publication : José-Alain Sahel - Contributions rédactionnelles : Équipes de l’Institut de la Vision. Direction artistique : La chambre graphique - Conception et réalisation : AtelierArt6.com - Crédits photos : Institut de la Vision, Phototèque du CNRS, 123RF. N’ATTENDEZ PAS d’être concerné pour agir, donnez vous aussi pour faire avancer la recherche ! FAIRE UN DON, C’EST SIMPLE ! EN LIGNE : www.fondave.org (site sécurisé pour les dons par CB) PAR COURRIER : adressez votre chèque de don à l’ordre de la Fondation Voir & Entendre au 17 rue Moreau 75012 PARIS. IMPORTANT : Vous bénéficiez d’une réduction d’impôt égale à 66 % du montant de votre don , dans la limite de 20 % de votre revenu imposable ! POUR PLUS D’INFORMATION : Arnaud Bricout relation-donateur@institut-vision.org Tel : 01 53 46 26 07 Le CCAH soutient « La lumière qui rétablit la vue », traitement par laser pour améliorer la vue des personnes diabétiques malvoyantes L’utilisation du laser pour soigner les personnes diabétiques malvoyantes apparait comme une réelle évolution technique qui permet de recouvrir la vue sans traitement douloureux. Les membres du Comité national Coordination Action Handicap ont souhaité soutenir l’Institut de la Vision pour ce projet parce que la technique présentée est applicable à la plupart des maladies aff ectant les vaisseaux de la rétine. C’est avant tout un projet qui améliore la vie de la personne en lui offrant une acuité visuelle retrouvée. La subvention accordée par les membres du CCAH permet de diffuser largement cette technique en participant à la formation des praticiens, étape indispensable pour que le plus grand nombre puisse en bénéficier. Le CCAH est une association reconnue d’utilité publique qui a pour mission de mission de financer des projets dans le secteur du handicap. En 2018, Les membres du CCAH ont financé 147 projets pour un montant de 21,5 M€. www.ccah.fr. ILS NOUS SOUTIENNENT et nous expliquent pourquoi Arthur Aumoite, 26 ans Auteur/Réalisateur, Producteur La production d’un film TV en 2015, un semi-marathon en 2108 et pour nos 10 ans une nouvelle campagne télé et cinéma ! Pourquoi une telle fidélité à l’Institut de la Vision ? Pour moi c’est normal ! Je suis atteint d’une rétinite pigmentaire et depuis 10 ans je suis suivi par l’équipe de l’Institut de la Vision. Demain, je pourrais peut être bénéficier concrètement des fruits de leurs recherches, alors aujourd’hui je mets tout naturellement mon énergie et mon savoir-faire afin de lever des fonds et aider notre cause. Les valides croient à tort que le handicap n’est qu’une limite mais ces beaux projets que l’on a menés ensemble sont pour moi le moyen de prouver le contraire ! Courir 21 km ou réaliser un film avec un tout petit budget pour financer la recherche, ce sont de belles réussites ! Le dernier défi en date: porter à l’écran une campagne qui, pour la 1 ère fois, immergera le spectateur dans les yeux d’une personne aveugle et dans la simulation d’une Rétinite artificielle. L’idée est audacieuse mais quel plaisir d’avoir pu la concrétiser avec toute votre confiance ! A quand le prochain défi? 16Next >