ZOOM 17, rue Moreau 75012 Paris www.fondave.org 10 HISTOIRES EN 10 ANS Des victoires qui sont aussi les vôtres ! GÉNÉROSITÉ Ce mois-ci : Le CCAH soutient « La lumière qui rétablit la vue », traitement par laser pour améliorer la vue des personnes diabétiques malvoyantes. Arthur Aumoite, 26 ans Auteur/Réalisateur, Producteur. #16 NOV.19 NEWSLETTER P16 P4/15EDITO du Professeur Sahel L’Institut de la Vision fête ses 10 ans cette année. Sur cette période, nos chercheurs et cliniciens ont amélioré la prise en charge des patients, développé de nouvelles techniques diagnostiques et participé à des innovations thérapeutiques ou réhabilitatrices. Ils ont aussi augmenté nos connaissances sur le fonctionnement de notre vision et de nos stratégies visuelles. Ces résultats ont été récompensés cette année par la création de l’Institut Hospitalo-Universitaire FOReSIGHT qui vise à intégrer encore plus recherche clinique et fondamentale en Vision et Ophtalmologie. Par conséquent, si la création de l’Institut de la Vision était perçue par beaucoup comme un pari risqué, je suis très heureux aujourd’hui de pouvoir partager avec vous nos réussites. Dans ce nouveau numéro, j’ai donc décidé de présenter 10 histoires représentatives de ces 10 années. Ces 10 histoires sont malheureusement très restrictives par rapport à la productivité de nos équipes. Cependant, l’idée était d’illustrer cette grande productivité par des exemples marquants pour le monde scientifique et/ou pour les patients. A la lecture du document, vous pourrez constater que nous avons eu à cœur que les innovations thérapeutiques puissent bénéficier aux patients le plus rapidement possible, ce qui nous a souvent amené à créer des entreprises. Nous avons même fondé la plateforme StreetLab pour évaluer le bénéfice des thérapies pour les patients dans leur vie quotidienne. Avec cet écosystème, la France est maintenant reconnue au niveau mondial pour le dynamisme de la recherche en Vision et Ophtalmologie. Le chemin parcouru en 10 ans est très significatif, cependant de nombreuses pathologies restent sans traitement, les patients sans prise en charge spécifique. Par conséquent, nous devons continuer notre effort et multiplier les projets pour répondre à cette exigence de soins. C’est pourquoi plusieurs équipes reconnues pour leur excellence scientifique nous ont rejoints cette année. Notre détermination est intacte pour agir au quotidien afin de préserver la vue de nos concitoyens. Vous êtes nombreux à soutenir nos projets et nos actions, c’est pourquoi je tiens à vous remercier très chaleureusement car vos dons permettent d’accélérer l’innovation thérapeutique. José-Alain Sahel Directeur de l’Institut de la Vision et de la Fondation Voir & Entendre 2Visite du Président de l’Inserm. Monsieur Gilles Bloch, PDG de l’Inserm, s’est rendu à l’Institut de la Vision vendredi 13 septembre, en présence de Monsieur André Le Bivic, Directeur de l’INSB du CNRS. Le Pr José Alain Sahel a pu leur présenter le projet IHU FOReSIGHT. Cela a été l’occasion d’une rencontre avec les responsables d’équipes de l’Institut de la Vision. Monsieur Gilles Bloch a pu également apprécié le Centre d’imagerie du Centre d’investigation Clinique. La première dame de France à l’Institut de la Vision. Madame Brigitte Macron est venue le 9 juillet visiter l’Institut de la Vision et la plateforme Handicap StreetLab. Le Pr José-Alain Sahel a rappelé à cette occasion l’importance du label Institut-Hospitalo-Universitaire (IHU) obtenu récemment. Le soutien à ce programme va en effet permettre de renforcer les synergies entre la recherche sur le diagnostic ou le traitement, les soins à l’hôpital (en particulier des Quinze-Vingts) et la formation à de nouvelles expertises. Madame Macron s’est particulièrement intéressée aux innovations concernant la prise en charge des patients et du handicap visuel, notamment le volet de la prévention avec le dépistage des maladies de la vue. L’objectif à terme des équipes de l’Institut de la Vision et des partenaires hospitaliers est de développer de nouvelles thérapies permettant une restauration partielle de la vision mais aussi de soigner les patients le plus tôt possible afin d’éviter l’apparition des premiers symptômes handicapants de ces maladies. Une conférence internationale pour les 10 ans de l’Institut de la Vision ! Autour de la célébration des 10 ans de l’Institut de la Vision, une conférence internationale de 3 jours, dédiée aux nouvelles avancées scientifiques, ainsi qu’aux solutions thérapeutiques, est organisée fin novembre 2019. C’est en suivant, ce modèle innovant de l’Institut de la Vision, qui réunit chercheurs de différentes disciplines scientifiques, médecins et industriels autour des besoins du patient, que les différents acteurs venus de tous les coins de la planète vont se rassembler a l’occasion de cet événement extraordinaire. Cette conférence permettra de confirmer et renforcer la position de l’Institut de la Vision comme centre mondial de recherche et, à travers l’échange, de partager les idées et l’émergence de nouvelles questions et de permettre d’accélérer le transfert des résultats de la recherche pour une réalisation du soin des patients. Sites Internet & réseaux sociaux ! Retrouvez toutes nos actualités et évènements en nous suivant sur nos sites internet et réseaux sociaux : institut.vision.paris institut-de-la-vision @InstVisionParis www.institut-vision.org / www.fondave.org ACTU © Philippe Servent, Présidence de la république française 3Clones de neurones marqués avec des protéines fluorescentes de différentes couleurs dans la rétine d’un embryon de poulet. Image Franck Maurinot, équipe de J. Livet, Institut de la Vision ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! Nouvelles technologies pour suivre le développement des circuits de la vision en 3D en couleur Rédigé par Jean Livet, Chef d’équipe “Neurogenèse et développement des circuits neuronaux” Les circuits neuronaux de la rétine et du cerveau impliqués dans la vision sont d’une extraordinaire complexité. Faute d’outils pour cartographier les neurones et suivre leur genèse à partir des cellules souches neurales, l’organisation et le développement de ces circuits sont incomplètement connus. Ceci limite notre compréhension des pathologies qui les affectent et notre capacité à développer des thérapies adaptées. Pour relever ces défis, l’équipe dirigée par Jean Livet à l’Institut de la Vision met en place de nouvelles méthodologies d’ingénierie génétique et d’imagerie. Une première avancée a été réalisée par l’équipe en 2014, avec l’introduction d’une approche originale utilisant la couleur pour identifier dans la rétine ou le cerveau les neurones générés, au cours du développement, par des cellules souches neurales individuelles. Pour cela, les chercheurs ont créé un système distribuant dans les cellules souches toute une palette de protéines fluorescentes de teintes différentes (rouge, jaune, bleu, etc.). Ce marquage résulte de gènes intégrés dans le génome des cellules souches et est donc transmis lors de leurs divisions, permettant ainsi d’identifier les neurones qu’elles génèrent au cours du développement. L’approche révèle de manière efficace les « clones » de neurones issus de chaque cellule souche et permet de les caractériser de manière précise. Un deuxième défiétait de visualiser efficacement les marqueurs multicolores dans le tissu nerveux, aucune méthode disponible ne procurant des images 3D couleur avec une résolution et sur des volumes suffisants. En partenariat avec l’équipe d’Emmanuel Beaurepaire au Laboratoire d’Optique et Biosciences de l’École polytechnique, une approche de microscopie capable de relever ce challenge a été mise en place. Cette nouvelle technique, décrite dans un article publié en début d’année, combine les faisceaux de lasers pulsés pour exciter de manière optimale les protéines fluorescentes jusqu’à 1/2 mm sous la surface du tissu. De plus, un système de découpe enlève de fines épaisseurs de tissu après chaque prise d’image, permettant d’imager en 3D des volumes virtuellement illimités avec une résolution micrométrique. Cette approche révèle les colorants fluorescents dans des volumes jusqu’ici inaccessibles avec une précision inégalée. La mise au point de ces technologies de marquage et d’imagerie ouvre de riches perspectives. Elles sont à la base de plusieurs études actuellement en cours à l’Institut sur le développement cérébral et rétinien et les circuits de la vision. 4La « transparisation » : un nouvel outil pour mieux comprendre l’origine des maladies rétiniennes Rédigé par Alain Chedotal, Chef d’équipe “Développement, évolution et fonction des connexions neuronales” Depuis 2009, notre équipe cherche à comprendre comment se développe les connexions entre l’œil et le cerveau et pouvoir ainsi élaborer des stratégies thérapeutiques pour réparer le nerf optique et reconnecter la rétine au cerveau. En effet, la rétine contient des millions de cellules spécialisées, les neurones, qui ont des propriétés uniques. Les photorécepteurs, les cônes et les bâtonnets (situés dans la région la plus profonde de la rétine), sont ainsi capables de transformer la lumière en signal électrique qui va se propager à travers plusieurs couches de neurones vers la surface de la rétine où se trouvent les cellules ganglionnaires. Ces dernières possèdent de longs prolongements (les axones) qui via le nerf optique, connectent la rétine au cerveau. Les cellules ganglionnaires sont la seule voie de sortie de l’œil et leur perte dans des pathologies comme le glaucome a des conséquences dramatiques sur la vision. L’évaluation de la croissance des connexions des neurones de l’œil au cerveau est très longue et complexe car l’œil, comme les autres organes, contient des tissus opaques dont une couche cellulaire pigmentée qui absorbe la lumière. Jusqu’à présent, l’observation au microscope des neurones rétiniens (par exemple pour les compter) nécessitait de réaliser des coupes fines (quelques micromètres) de l’œil pour que la lumière puisse passer. La reconstruction du trajet des axones visuels, à partir de ces coupes, demeurait un vrai casse-tête. Cependant, de nouvelles méthodes d’imagerie révolutionnaires ont vu le jour c’est ces dernières années. Elles font appel à des processus chimiques qui permettent de rendre transparents les tissus biologiques intacts. Les neurones sont alors visualisés grâce à des marqueurs fluorescents et l’utilisation d’un microscope à feuillet de lumière équipé d’un laser qui scanne en trois dimensions et très rapidement le tissu éclairci. L’Institut de la Vision a été le premier au monde à s’équiper d’un tel microscope à feuillet de lumière. L’équipe d’Alain Chédotal a réussi à développer cette approche de « transparisation » et d’imagerie 3D pour étudier le développement des connexions visuelles dans des souris modèles de maladies ophtalmiques. Nous avons aussi découvert récemment un procédé permettant de rendre l’œil de rongeurs totalement transparent à la lumière, facilitant énormément l’analyse des neurones rétiniens et accélérant ainsi la recherche de nouveaux traitements. Image 3D d’un œil de souris transparisée. Les cellules ganglionnaires sont les petits points orange tapissant la surface de la rétine. Le disque noir au milieu est l’entrée du nerf optique ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 5Briser le cercle vicieux de la DMLA Rédigé par Florian Sennlaub, Chef d’équipe “Inflammation, dégénérescence et remodelage vasculaire dans les pathologies rétiniennes” Trouver un traitement pour la DMLA est un enjeu majeur en ophtalmologie aujourd’hui. S’il existe une thérapie efficace pour l’une des deux formes de la DMLA, cependant la plupart des patients finissent par perdre la vue. L’équipe de Florian Sennlaub, dès 2007, a travaillé à démontrer l’existence d’un lien entre la maladie et l’accumulation de cellules du système immunitaire, les macrophages, sous la rétine, en contact avec les photorécepteurs. L’accumulation de ces macrophages, dont le rôle est normalement d’éliminer les bactéries, fait des cellules de la rétine des victimes collatérales de l’inflammation. En effet, la DMLA est une maladie multifactorielle avec une forte composante génétique mais l’implication de ces facteurs génétiques dans le développement de la DMLA reste inconnue. Depuis 2012, cette équipe a découvert que certains des gènes les plus fortement impliqués dans la DMLA, notamment une isoforme de l’ apoprotein E (APOE) et un variant du facteur de complément (CFH), favorisent le maintien des macrophages dans la rétine. Un cercle vicieux s’installe où les cellules rétiniennes victimes de l’action néfaste des macrophages, recrutent davantage de macrophages conduisant à la destruction des photorécepteurs. Leurs travaux ont ainsi permis d’expliciter l’implication de facteurs de risque génétique, le variant du CFH et l ’isoforme APOE2, sur la physiopathologie de la DMLA, mais aussi de mettre en évidence un nouveau rôle de ces facteurs dans la réponse inflammatoire d’une manière générale. Ces découvertes constituent un pas décisif dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la DMLA et plus généralement pour traiter les inflammations chroniques. L’illustration représente un macrophage sous- rétinien (jaune) entre les segments externes des photorécepteurs (vert) et l’épithélium pigmentaire rétinien (brun) d’une souris atteinte d’inflammation pathogénique chronique (cliché de microscopie électronique à transmission en fausses couleurs) ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 6Nourrir les cônes pour préserver la vision centrale : la thérapie RdCVF avance Texte rédigé par Thierry Léveillard (PhD), Chef d’équipe “Signalisation Métabolique pour le traitement des Dégénérescences Rétiniennes Héréditaires” Nous percevons la lumière de notre environnement par l’action de neurones spécialisés situés au fond de l’œil, la rétine. Les deux catégories de neurones photorécepteurs sont adaptées à deux types de situations : les bâtonnets pour la pénombre, les cônes pour la pleine lumière et la perception des couleurs. La position de l’homme dans l’arbre de l’évolution des espèces fait que notre vision est mal adaptée à notre environnement car notre rétine possède beaucoup plus de bâtonnets que de cônes. Ces derniers sont concentrés dans une minuscule région au centre de la rétine, la fovéa qui est donc essentielle à toutes nos activités impliquant la vision de jour. Les neurones sont des cellules qui n’ont pas la propriété de se renouveler comme par exemple les cellules de la peau ; leur perte est irrémédiable. C’est exactement ce phénomène qui explique la perte de la vision chez les patients atteints de dégénérescences rétiniennes héréditaires. La progression de ces maladies dans sa forme la plus fréquente, la rétinopathie pigmentaire permet d’entrevoir un traitement et c’est ce qui a guidé nos recherches depuis deux décennies. Une atteinte directe des bâtonnets produit une perte de la vision dans la pénombre, le signe de l’entrée dans la maladie. Elle est pourtant peu gênante pour les activités réalisées de jour. Mais l’étrangeté est que lorsque les bâtonnets sont perdus, la vision des détails et des couleurs par les cônes commence à se dégrader conduisant progressivement à la cécité. Pourquoi cela alors que les cônes sont exempts de l’atteinte génétique initiale ? C’est la recherche d’une réponse à cette question qui nous a conduit à proposer une thérapie originale de la rétinopathie pigmentaire. Bien que les bâtonnets ne nous soient pas indispensables, ils le sont pour les cônes de la fovéa. Les bâtonnets fabriquent une molécule, RdCVF dont les cônes ne peuvent se passer. En fait, la lumière est perçue par des protéines, les opsines qui se trouvent dans un segment des photorécepteurs lequel est quotidiennement renouvelé. C’est la forme du segment qui permet de distinguer les bâtonnets et les cônes. Chaque matin, une partie de ce segment endommagé est éliminé et doit donc être reconstruit durant la journée pour éviter qu’il ne disparaisse entièrement. Les bâtonnets exécutent cette tâche, tandis que les cônes ne le font qu’après que RdCVF les y a aidés en leurs fournissant l’énergie nécessaire. On imagine bien que la disparition des bâtonnets conduit à la raréfaction de RdCVF et donc au raccourcissement du segment des cônes, la réduction des opsines et ainsi la perte de la vision centrale. Un traitement par RdCVF pourrait, selon notre hypothèse, stopper la progression de la maladie, ce que nous avons démontré chez l’animal. Pour atteindre notre objectif et soigner l’ensemble des patients souffrant de rétinopathie à un stade précoce de la maladie, nous avons créé une société, SparingVision laquelle produit RdCVF, molécule qui sera administrée aux patients sélectionnés de l’hôpital des Quinze-Vingts dans un essai clinique à venir. BâtonnetsRdCVF Cônes RdCVF: Rod-derived cone viability factor ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 7Thérapie génique et neuropathie optique héréditaire de Leber : où en est-on ? Rédigé par Catherine Vignal Clermont • Service Urgence et Neuro Ophtalmologie Fondation Ophtalmologique A de Rothschild, Paris • Centre d’Investigation Clinique, service du Pr José Sahel, Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie (CHNO) des Quinze-Vingts, Paris La Neuropathie héréditaire de Leber (NOHL) est la plus fréquente des affections mitochondriales. Elle affecte dans 80% des cas les hommes, avec un pic de survenue entre 15 et 30 ans. C’est une affection sévère et rapidement progressive ; la baisse visuelle concerne les deux yeux et aboutit, dans la quasi-totalité des cas, à une cécité légale liée à une perte de la vision centrale avec conservation de la vision périphérique. La mutation la plus fréquente de l’ADN mitochondrial est localisée dans le gène appelé ND4, et concerne 70% des patients. Actuellement, aucune thérapie n’a prouvé son efficacité à prévenir ou inverser la baisse visuelle liée à la NOHL. La thérapie génique, qui permet d’intervenir rapidement, représente cependant un espoir thérapeutique, car les cellules ganglionnaires qui forment le nerf optique, sont facilement accessibles par un geste simple, l’injection intravitréenne. Dès 2008, la première preuve de concept de l’efficacité de cette technique chez l’animal a été publiée. Les études menées chez les singes en 2013, soutenues par la Biotech Gensight Biologics ont démontré l’absence de toxicité du produit GS010, qui a été utilisé par la suite pour toutes les études. Le premier essai mené au CHNO des Quinze- Vingts a permis de prouver la sécurité et la tolérabilité du produit chez l’homme et de déterminer la dose thérapeutique. Il a débuté en 2014 et 15 patients atteints de NOHL chronique avec une acuité inférieure à 1/10 à chaque œil ont été traités. Des réactions à/de type d’inflammations oculaires et de montée de la tension, modérées pour la plupart, et rapidement réversibles sous traitement, ont été observées, définissant un bon profil de sécurité. Le suivi de ces patients a duré 5 ans et est en train de s’achever. Les études visant à déterminer l’efficacité du produit sont au nombre de trois. Elles ont concerné des patients Leber avec la mutation 11778, avec une baisse visuelle inférieure 6 mois (RESCUE 39 patients), de 6 mois à un an (REVERSE 37 patients), et de moins d’un an (REFLECT 90 patients). Les deux premières études ont démarré fin 2015. Les résultats de REVERSE après 96 semaines ont montré une amélioration moyenne d’acuité visuelle par rapport à l’acuité initiale de 15 lettres sur l’œil injecté et 13 sur l’autre œil. Il a également été observé une amélioration de la qualité de vie des patients inclus dans cette étude. Les résultats de RESCUE à 72 semaines, alors que cet essai a inclus des patients à un stade plus précoce et avec une baisse d’acuité visuelle moins profonde lors de l’injection, montrent qu’après une baisse visuelle initiale post injection, l’acuité visuelle remonte de manière bilatérale de 21 et 22 lettres par rapport au point le plus bas, mais reste inférieure de 10 lettres à l’acuité du patient au moment de l’injection. La pente de la remontée visuelle, une fois le point le plus bas atteint, est similaire à celle de l’étude REVERSE. Les résultats à 96 semaines de cet essai RESCUE sont en attente à ce jour. Les premiers résultats de la troisième étude démarrée en 2018 devraient être disponibles fin 2020. ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 8En conclusion, la thérapie génique est un espoir pour les patients atteints de neuropathie de Leber et leur suivi permettra de définir le résultat de ce traitement à long terme. Parallèlement aux essais de thérapie génique chez l’homme, et afin de mieux connaitre l’histoire naturelle de la maladie, un registre dans lequel est rapporté le devenir visuel sans traitement est en cours. L’imagerie très haute définition devrait également nous permettre de mieux appréhender les modifications du nerf optique. La douleur oculaire et le rôle des conservateurs des collyres Rédigé par le Pr Christophe Baudouin, codirecteur de l’équipe S12 de l’Institut de la Vision, Président de la Commission Médicale d’Etablissement du Centre National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts Les douleurs oculaires sont parmi les motifs les plus fréquents de consultation en ophtalmologie, et parmi les douleurs les plus rebelles, car leurs causes sont multifactorielles et répondent difficilement à des thérapies locales ou générales souvent inadaptées. Le dessèchement de la surface oculaire en est l’origine la plus fréquente puisqu’elle touche de manière permanente ou Aspect du nerf optique gauche au stade aigu d’une neuropathie optique de Leber ZOOM 10 HISTOIRES EN 10 ANS DES VICTOIRES QUI SONT AUSSI LES VÔTRES ! 9Next >